Pirenópolis foi fundada como um pequeno arraial em 1727, quando Manoel Rodrigues Tomas, chefe de um grupo de garimpeiros submetidos ao bandeirante Anhanguera e guiado por Urbano do Couto Menezes, chegou à região com a missão de descobrir novas jazidas de ouro. A antiga Minas de Nossa Senhora do Rosário de Meia Ponte (nome inspirado em uma enchente que derrubou parte da ponte do Rio das Almas) tornou-se um acampamento de garimpeiros e teve seu crescimento ligado a essa atividade. A mão-de-obra principal era formada de escravos negros e índios que ainda habitavam a região, que se tornou uma terra sem lei marcada pelo autoritarismo, violência e sonegação de impostos.

A primeira rua da cidade, por exemplo, era uma ligação entre uma pousada (na saída para Vila Boa, hoje Goiás) e o garimpo de ouro, transportado pela Estrada do Norte, que passava por dentro da Fazenda Bomsucesso. O centro urbano desenvolveu-se em torno da Igreja Matriz até a construção das Igrejas do Bonfim e do Carmo, que atraíram casas para seus arredores. Entre 1830 e 1834, a cidade sediou o primeiro jornal do estado de Goiás, chamado Matutino Meia Pontense.

Na segunda metade do século XVIII, seu crescimento ficou paralisado devido à crise da exploração do ouro. Em 1800 acontece uma retomada da economia, alavancada pelo agricultura (principalmente algodão), pecuária e comércio. Apesar das mudanças das rotas comerciais da região a partir de 1850, o crescimento do centro urbano vai até o fim do século XIX, quando a cidade passou por um período de estabilidade econômica e cultural. Seu nome oficial passou a ser Pirenópois em 1890, numa homenagem à serra que a cerca (a serra, por sua vez, teve seu nome tirado da cadeia de montanhas que separa a França da Espanha).

Mantendo conservada e intacta sua feição original e suas tradições, Pirenópolis foi tombada pelo Patrimônio Histórico Nacional em 1988. A cidade, apelidada de "Capital da Prata", "Berço da Imprensa Goiana", "Atenas de Goiás" e "Paris-nópolis", entre outros, tem sua economia hoje baseada no artesanato e turismo, além da extração da pedra que leva seu nome. A "Pedra-de-Pirenópolis" é usada na construção civil para revestimentos e pisos e decora ruas e casas da cidade.