Na cabeceira do rio Jequitinhonha, às margens dos córregos Quatro Vinténs e Lucas, paulistas fincaram suas bandeiras a serviço da Coroa Portuguesa. Corria o ano de 1.701 quando chegou à região uma expedição chefiada pelo Guarda-Mor Antônio Soares Ferreira. Na terra habitada por índios e chamada por eles de Ivituruí, que significa serro frio, a exemplo de outras terras das Minas Gerais, descobriu-se mais jazidas de ouro.

Vários ranchos foram erguidos nas proximidades dos córregos dando início a formação dos arraiais de Baixo e de Cima que se desenvolvem em pouco tempo e, juntos, deram origem ao povoado das Lavras Velhas do Serro Frio. Novas levas de pessoas chegaram atraídas pela abundância de ouro daquelas terras.

A exploração desordenada da primeira década do século XVIII levou a criação do cargo de superintendente das minas de ouro da região, ocupado pelo sargento-mor Lourenço Carlos Mascarenhas em 1.711. E mais e mais gente chegou, o povoado cresceu e, em 1.714, Lavras Velhas é elevada a Vila do Príncipe.

Mais tarde, além do ouro, os mineradores descobrem lavras de diamante na região onde hoje está Milho Verde e São Gonçalo do Rio das Pedras. Para defender os interesses do império, em 1.720 é criada a comarca do Serro Frio, sediada pela Vila do Príncipe, que abrange uma grande área da qual faz parte o arraial do Tijuco, hoje, Diamantina.

As minas foram exploradas exaustivamente durante quase 100 anos. No início do século XIX, com a decadência da mineração, somente alguns mineradores, encorajados pelo governo, conseguiam arcar com os altos custos de produção. A grande maioria da população passou a se dedicar a agricultura de subsistência, atividade dificultada pela localização geográfica da vila.

O empobrecimento das minas interfere na vida econômica e social do lugar. Em 1.817, o naturalista francês Auguste de Saint-Hilaire visita Vila do Príncipe e descreve sua situação da seguinte forma: "naquele tempo, a vila possuia umas 300 casas, de 2.500 a 3.000 pessoas, duas estalagens e umas 15 casas de comércio com quase tudo importado da Inglaterra". Ainda segundo seus relatos, a vila não possuía nenhum chafariz e o abastecimento de água era feito por escravos que traziam barris de água do vale. Não havia estabelecimentos de lazer e a diversão ficava a cargo da caça ao veado, pratica comum na região. Saint-Hilaire, no entanto, se encanta com as festas religiosas que já eram tradição na antiga vila.

Para tentar reverter a má situação em que se encontrava, em 1.838 a vila é elevada a cidade e torna-se o centro administrativo e jurídico da região. O comércio se desenvolve e pequenas fábricas de ferro são instaladas. Serro volta então a ocupar uma posição de destaque na região e a cidade ganha também em importância política. Vários de seus filhos, como Teófilo Otoni, líder da Revolução Liberal de 1.842, se destacam politicamente. Bons casarões são construídos durante a primeira metade do século.

Mas novamente a estagnação econômica e social voltaria a tomar conta da cidade. Na época da proclamação da república, Serro encontrava-se isolada dos grandes centros devido a péssima condição de suas estradas e assim permaneceu por mais algum tempo.

O isolamento forçado ajudou na conservação do patrimônio histórico de Serro. Cem anos após sua emancipação, em 1.938, todo seu acervo urbano-paisagístico é tombado pelo IPHAN, Instituto do Patrimônio Histórico e Artístico Nacional. Ao longo do século XX, o desenvolvimento se dá através da criação de gado, base econômica da cidade - grande parte do leite é usado na fabricação do queijo do Serro - e também da exploração de seu potencial para o turismo cultural e ecológico.